动脉粥样硬化是一种慢性免疫代谢炎症性疾病，小鼠成为研究动脉粥样硬化的主要动物模型是从1990年代开始，目前常用的动脉粥样硬化小鼠模型为Apoe敲除（约占研究70%）和Ldlr敲除（约占27%）。
疾病的关键靶点APOE
载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）基因编码的脂质颗粒相关多态性载体蛋白是血浆脂蛋白的核心成分，参与脂蛋白的产生、转运和清除。ApoE蛋白与乳糜微粒、乳糜微粒残留物、高密度脂蛋白（HDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和中等密度脂蛋白（IDL）等相关，尤其显示出与高密度脂蛋白（HDL）的优先结合[1]。
ApoE是体内最重要的脂质转运蛋白，对脂质代谢影响极大。它与低密度脂蛋白受体（LDLR）的相互作用对于富含甘油三酯的脂蛋白的正常加工（分解代谢）至关重要[2]。在外周组织中，ApoE蛋白主要由肝脏和巨噬细胞产生，并介导胆固醇代谢；在中枢神经系统中，则主要由星形胶质细胞产生，是大脑中主要的胆固醇载体，是胆固醇从星形胶质细胞运输到神经元所必需的[1-4]。此外，ApoE蛋白通过与活化的C1q形成复合物，成为经典补体途径的检查点抑制剂靶点[5]。
APOE基因的多态性与阿尔茨海默病和脂质堆积、高脂血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症等多种心血管疾病及风险有关。
Apoe基因敲除模型构建
本品系B6J-Apoe KO（产品编号：C001507）为ApoE蛋白缺失小鼠模型，利用基因编辑技术敲除人APOE基因在小鼠体内的同源基因Apoe。该小鼠体内ApoE蛋白合成受阻，导致胆固醇水平升高，并自发形成动脉粥样硬化，使用高脂饮食（HFD）喂养的小鼠胆固醇水平升高程度进一步加剧。
纯合的B6J-Apoe KO小鼠可存活，正常饮食可自发形成动脉粥样硬化斑块，症状较轻；而高脂饲料饲喂诱导的主动脉粥样硬化加剧，症状更重。该模型可用于高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等疾病领域的研究。
B6J-Apoe KO模型验证数据
(1)生长曲线
图1 B6J-Apoe KO小鼠和野生型（WT）小鼠在正常饮食和高脂饮食（HFD）*条件下的体重变化曲线
结果显示，B6J-Apoe KO小鼠在正常饮食和高脂饮食条件下生长情况大致相同。高脂喂养的野生型小鼠体重有所上升，内部检测数据显示在20周后，野生型小鼠心脏主动脉弓和主动脉血管均正常，无动脉粥样硬块产生。
(2)♂雄性小鼠血脂生化指标
图2 雄性B6J-Apoe KO小鼠和野生型（WT）小鼠在正常饮食和高脂饮食（HFD）条件下的血脂生化指标
数据显示在正常饮食条件下，与野生型小鼠相比，雄性B6J-Apoe KO小鼠体内甘油三酯（TRIG）、胆固醇（CHOL）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平有不同程度升高。高脂饮食进一步提升雄性B6J-Apoe KO小鼠体内以上指标的水平。而雄性B6J-Apoe KO小鼠和野生型（WT）小鼠体内的高密度脂蛋白（HDL-C）水平没有明显差异。
(3)♀雌性小鼠血脂生化指标
图3 雌性B6J-Apoe KO小鼠和野生型（WT）小鼠在正常饮食和高脂饮食（HFD）条件下的血脂生化指标
在正常饮食条件下，与野生型小鼠相比，雌性B6J-Apoe KO小鼠的胆固醇（CHOL）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平显著升高。高脂饮食会进一步提升雌性B6J-Apoe KO小鼠体内胆固醇（CHOL）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平。而雌性B6J-Apoe KO小鼠和野生型（WT）小鼠体内的高密度脂蛋白（HDL-C）和甘油三酯（TRIG）水平没有明显差异。
(4)♂雄性B6J-Apoe KO小鼠主动脉病理
图4 雄性B6J-Apoe KO小鼠在正常饮食（ND）和高脂饮食（HFD）条件下的主动脉粥样硬化斑块检测
雄性B6J-Apoe KO小鼠在正常饮食10周后可自发形成动脉粥样硬化斑块，症状较轻。在高脂饲料饲喂诱导后，主动脉粥样硬化加剧，在喂养第12周后表现越发明显，第14周症状持续加重并在第16周达中晚期病理表型。
(5)♀雌性B6J-Apoe KO小鼠主动脉病理
图5 雌性B6J-Apoe KO小鼠在正常饮食（ND）和高脂饮食（HFD）条件下的主动脉粥样硬化斑块检测
雌性B6J-Apoe KO小鼠在正常饮食12周后可自发形成动脉粥样硬化斑块，其症状较轻。在高脂饲料饲喂诱导后，其主动脉粥样硬化加剧，在喂养第14周后表现越发明显并在第16周时持续加重。
参考文献：
[1]Huang Y, Mahley RW. Apolipoprotein E: structure and function in lipid metabolism, neurobiology, and Alzheimer's diseases. Neurobiol Dis. 2014 Dec;72 Pt A:3-12.
[2]Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E: structure determines function, from atherosclerosis to Alzheimer's disease to AIDS. J Lipid Res. 2009 Apr;50 Suppl(Suppl):S183-8.
[3]Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Aug 17;118(33):e2102191118.
[4]Serrano-Pozo A, Das S, Hyman BT. APOE and Alzheimer's disease: advances in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches. Lancet Neurol. 2021 Jan;20(1):68-80.
[5]Yin C, Ackermann S, Ma Z, Mohanta SK, Zhang C, Li Y, Nietzsche S, Westermann M, Peng L, Hu D, Bontha SV, Srikakulapu P, Beer M, Megens RTA, Steffens S, Hildner M, Halder LD, Eckstein HH, Pelisek J, Herms J, Roeber S, Arzberger T, Borodovsky A, Habenicht L, Binder CJ, Weber C, Zipfel PF, Skerka C, Habenicht AJR. ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q. Nat Med. 2019 Mar;25(3):496-506.
本文摘自：https://www.cyagen.cn/articles/AE000379